L’ Ecstasy e i Derivati Amfetaminici

Introduzione

L’ “Ecstasy”, come viene grossolanamente denominato un gruppo di sostanze derivate dall’ amfetamina, fa parte di un fenomeno socio – culturale pressochè recente, quello delle “nuove droghe”, non tanto perché siano sostanze di recente sintesi, ma per demarcare le differenze rispetto all’uso e consumo di marjhuana, cocaina ed eroina. La letteratura è vasta e disomogenea, sostanze come Popper, Special K, Efedrina, Kat, Codeina, vengono immesse sul mercato senza che un eventuale consumatore possa minimamente sapere i rischi che potenzialmente corre.

L' ecstasy pare essere la sostanza che più di altre risponde alla maggior parte dei requisiti che caratterizzano le "designer drugs" (droghe di sintesi, droghe “su misura”) di cui è considerata la principale esponente. Essa ricalca la struttura di sostanze d'abuso conosciute (amfetamina), è di basso costo, ha elevata potenza ma azione “blanda”, è facilmente trasportabile e somministrabile, produce per lo più effetti gradevoli. Il consumo è di tipo ricreativo e normalmente associato al tempo libero: la sua cultura, alla nascita, sembra essere strettamente legata alla scena dei locali notturni. L'analisi delle sostanze indica come spesso quello che viene assunto come pastiglie di ecstasy possa rivelarsi una miscela di MDMA e analoghi (MDEA, MDBD, MDE, MDA) ma anche efedrina, ketamina, cocaina o addirittura solo caffeina. Di qui la peculiarità di questi nuovi consumi, la poliassunzione, spesso incontrollata ed inconsapevole, che muta radicalmente l’approccio fin ora dedicato al controllo della tossicodipendenza.

La scarsità di dati e di studi a disposizione pone oggi il consumo di ecstasy al centro di controversie in relazione, in particolare, alla presunta capacità di produrre effetti neurotossici. In particolare, sebbene per l'MDMA sia stata chiaramente dimostrata anche nell'uomo la degenerazione delle proiezioni assoniche serotoninergiche, la ricerca solo negli ultimi tempi ne ha dimostrato conseguenze funzionali.

L’ Mdma

La 3,4-metilendiossimetamfetamina (MDMA, o adam), sintetizzata per la prima volta nel 1898, è il prototipo di un gruppo di amfetamine caratterizzate dalla funzione 3,4-metilendiossi. Essa è la componente principale delle pastiglie di Ecstasy; come detto è comunque impossibile schematizzare la loro reale composizione, in quanto dipende strettamente dal produttore. Solitamente vi si possono trovare anche N-etil-metilendiossietilamfetamina (MDEA o eve), 3,4 metilendiossiamfetamina (MDA), 3-metossi-4,5 metilendiossiamfetamina (MMDA). Sebbene brevettata fin dal 1914 gli effetti dell'MDMA sull'uomo sono stati esaminati con attenzione soltanto a partire dai primi anni '70. L'MDMA, assunta per os alla dose di 100/150mg, pur conservando in forma attenuata l'azione stimolante tipica delle amfetamine, induce un'esperienza piacevole che inizia a manifestarsi dopo 20/30 minuti e si mantiene per 4/6 ore. Questa condizione, simile ad un sentimento d'amore senza esacerbazione del desiderio sessuale, è caratterizzata da ansia difensiva ridotta, umore elevato, introspezione più acuta e migliore capacità di articolazione di stati e sensazioni, senza alterazione della percezione o difficoltà di orientamento. In considerazione di questi effetti, definiti entattogeni, molti psicoterapeuti statunitensi, dalla seconda metà degli anni '70 fino al 1985, somministrarono la sostanza ai loro pazienti come farmaco integrativo al trattamento. Oltre agli effetti entattogeni, l'MDMA manifesta nell'uomo azione antifame ed antifatica e provoca aumento di frequenza cardiaca, pressione arteriosa e temperatura corporea, nonché midriasi, secchezza alle fauci e tensione alla mascella.

Con dosi maggiori ai 175 mg l’esperienza non migliora, anzi tende ad acutizzare l’aspetto “violento” dell’eccitazione. Il dosaggio medio dovrebbe essere di 2 mg per Kg. Come già detto, il problema maggiore è la totale incoscienza che accompagna la produzione e il consumo delle pasticche di Ecstasy: è dunque impossibile, senza esami di laboratorio, avere sicurezze dal punto di vista della composizione, considerando che spesso si riscontrano sostanze di taglio quali morfina o LSD: per quanto si possano studiare gli effetti della MDMA, è l’assunzione di più sostanze a determinare gli eventuali effetti tossici, acuti o cronici che siano.

Il Meccanismo d’Azione

L'utilizzo della microdialisi cerebrale che, mediante impianto stereotassico di sottilissime fibre da dialisi, consente di misurare nell'animale sveglio e libero di muoversi le modificazioni neurotrasmettitoriali indotte in specifiche aree cerebrali dalla somministrazione di una sostanza, ha dimostrato che l'MDMA determina significativo aumento della concentrazione extracellulare di serotonina (5HT) nello striato e nella corteccia prefrontale del ratto. Tale incremento, il cui andamento ben si correla alla durata degli effetti attribuibili alla sostanza, è dose dipendente e risulta esser potenziato dal pretrattamento con un precursore della 5HT come il 5-idrossitriptofano (5HTP).
Inoltre esso è attenuato dalla cosomministrazione di un inibitore della ricaptazione della 5HT come la fluoxetina mentre non è affatto influenzato dalla cosomministrazione di un bloccante il potenziale d'azione come la tetrodotossina.
L'analisi di questi dati, oltre a mostrare che l'incremento di concentrazione extracellulare di 5HT indotto dall'MDMA può essere potenziato stimolandone preventivamente la sintesi, suggerisce che, in ragione dell'attenuazione determinata dalla fluoxetina, la liberazione di 5HT nello spazio intersinaptico è mediata dal "carrier" di membrana per la ricaptazione del trasmettitore e che, considerata l'inefficacia della tetrodotossina nel bloccare tale liberazione, essa è indipendente dal meccanismo fisiologico di conduzione dell'impulso nervoso.
La microdialisi cerebrale ha inoltre confermato che, sebbene le modificazioni neurochimiche determinate dall'MDMA interessano prevalentemente il sistema serotoninergico, essa interagisce anche con quello dopaminergico provocando l'aumento della concentrazione

extracellulare di dopamina nello striato.

La struttura molecolare delle amfetamine permette di ottenere derivati farmacologicamente assai differenti mediante sostituzioni su anello aromatico, catena laterale e gruppo aminico terminale. Gli effetti neurochimici indotti dall'MDMA si correlano alle sue caratteristiche molecolari.

Innanzitutto si esaminino gli aspetti chirali: le amfetamine che esercitano una potente azione stimolante centrale, come d-amfetamina e metamfetamina, al pari dell'MDMA sono più attive in forma destrogira. Viceversa quelle dotate di effetto allucinogeno, come la DOM (2,5 dimetossi-4-metamfetamina), sono più efficaci come isomeri levogiri, sono caratterizzate dalla funzione metossi, sono generalmente trisistituite sull'anello e sono amine primarie (la MDMA è bisostituita ed è amina secondaria). Questi dati suggeriscono che le sostituzioni sull'anello aromatico condizionano lo spostamento dell'azione farmacologica dal sistema dopaminergico a quello serotoninergico, che la bisostituzione sull'anello con la funzione 3,4-metilendiossi favorisce, rispetto a trisostituzione e funzione metossi, la perdita delle proprietà allucinogene e l'acquisizione di quelle entattogene ed infine che le residue attività allucinogene sono indebolite ulteriormente dalla sostituzione sul gruppo aminico terminale: infatti mentre la metilendiossiamfetamina (MDA), che è un'amina primaria conserva in misura ancora significativa questa proprietà, l'MDMA ne risulta quasi sprovvista.

Sulla base degli effetti farmacologici e della struttura molecolare di ciascun derivato, le amfetamine possono dunque esser distinte in stimolanti (prototipo: metamfetamina), allucinogene (prototipo: DOM) ed entattogene (prototipo: MDMA) riconoscendo ciascuno dei tre gruppi uno specifico meccanismo d'azione.

1) Le amfetamine stimolanti interferiscono con l'immagazzinamento vescicolare della DA ed inibiscono le monoaminossidasi (MAO): entrambe queste azioni aumentano la concentrazione citoplasmatica di DA e conseguentemente quella nello spazio intersinaptico.

2) Le metossiamfetamine allucinogene per le loro caratteristiche steriche ed elettrostatiche interagiscono con i recettori per la serotonina.

3) Per quanto riguarda le amfetamine entattogene, sebbene l'MDMA mostri affinità per il sito di "uptake" della 5HT, sulla base dei dati sopra riportati si ritiene che la sua azione sul sistema serotoninergico sia assimilabile a quella delle amfetamine eccitanti a livello del sistema dopaminergico. L'MDMA penetra nel terminale sinaptico probabilmente in scambio con la 5HT e blocca il "carrier" per il trasporto del neurotrasmettitore all'interno delle vescicole che si trovano nel bulbo terminale dell'assone serotoninergico. Contestualmente essa inibisce le MAO: in questo modo la concentrazione della 5HT nel citoplasma supera quella nello spazio sinaptico e si determina un'inversione della direzione di trasporto del "carrier" di membrana per cui la 5HT accumulata nel citoplasma si riversa, con meccanismo calcio-indipendente, nello spazio intersinaptico.

Per quanto riguarda la dopamina l'aumento della sua concentrazione extracellulare è indotto dall'MDMA sia direttamente che indirettamente per azione della 5HT sul recettore postsinaptico

posto su un interneurone inibitorio GABA. La stimolazione di questo recettore si risolve nella diminuzione della trasmissione gabaergica che incrementa sintesi e rilascio di DA.

All'iniziale effetto di stimolo della trasmissione serotoninergica segue l'effetto opposto per inibizione della triptofano-idrossilasi (TPH), enzima fondamentale per la sintesi della 5HT, effetto dimostrato dalla netta diminuzione della concentrazione dell'acido 5-idrossiindolacetico.

Cinetica

L'assorbimento dell'MDMA somministrata per os è rapido e nell'uomo il picco plasmatico si raggiunge in circa 2 ore. L'emivita plasmatica è intorno alle 6-7 ore ed in 72 ore il 72% della dose somministrata è eliminata con le urine.

La struttura chimica dell' Ecstasy permette un veloce assorbimento da parte del cervello dopo la digestione. Innanzitutto la pillola è ingerita e digerita velocemente nello stomaco; una parte delle sostanze viene assorbita direttamente nello stomaco, ma gran parte viaggia prima verso l'intestino tenue, dove è più immediato il passaggio al circolo sanguigno: questo perchè l'MDMA, base debole, aquista facilmente cariche positive nell'ambiente acido dello stomaco, divenendo così più restia all'assorbimento, mentre l'ambiente alcalino intestinale facilita l'operazione.

Le sostanze passano a questo punto al fegato, dove solo una piccola parte di esse viene metabolizzata in composti inattivi; il resto viaggia al cuore, e successivamente al cervello. L'MDMA è predominante, nel circolo sanguigno, nella sua forma apolare (e dunque lipofila): l'"aggiramento" della barriera emato-encefalica è dunque facile ed immediato. Sono sufficienti 15 minuti, se assunta a stomaco vuoto, perchè l'MDMA raggiunga il cervello.

Il metabolita principale della MDMA è la MDA; la più importante via di metabolizzazione di entrambe è la N-demetilazione in catelcolderivati successivamente ossidati in chinoni.

L'N-demetilazione è una reazione ossidativa catalizzata dal sistema P-450.

La Questione della Neurotossicita’

In numerose specie animali l'MDMA manifesta caratteristica azione neurotossica sui sottili terminali assonali dei neuroni serotoninergici i cui corpi cellulari si trovano nel nucleo del rafe dorsale, risparmiando quelli di maggior diametro che originano nel nucleo del rafe mediano. La degenerazione inizia entro poche ore dall'ultima somministrazione di MDMA e persiste molti mesi. Essendo risparmiati i pirenofori gli assoni sono in grado di essere rigenerati. L'autoradiografia dei siti di "uptake" della 5-HT e lo studio immunocitochimico degli assoni reattivi hanno evidenziato che la reinnervazione (nel ratto nella scimmia) 12/18 mesi dopo la somministrazione di MDMA, due volte al giorno per quattro giorni, segue un modello anormale. Essa è caratterizzata da riorganizzazione delle proiezioni assonali ascendenti serotoninergiche, con denervazione della neocorteccia dorsale ed iperinnervazione di amigdala ed ipotalamo. Da tutti i modelli sperimentali risulta che la somministrazione di MDMA in un'unica dose elevata o dopo trattamenti ripetuti determina riduzione di serotonina cerebrale, acido 5-idrossi indolacetico liquorale ed attività triptofano-idrossilasica. La perdita del contenuto cellulare di 5HT avviene in due fasi. La prima coincide col rilascio acuto di 5HT dopo il quale le concentrazioni si rinormalizzano nell'arco di 24 ore. La seconda corrisponde alla diminuzione a lungo termine del contenuto di 5HT; essa si instaura nel giro di tre giorni e, sostenuta dal persistente decremento dell'attività triptofano idrossilasica, si mantiene per oltre un anno. Le diminuzioni più forti si evidenziano nella neocorteccia, nello striato e nell'ippocampo; le più lievi si riscontrano a livello di tronco encefalico ed ipotalamo.

Numerose ricerche sui roditori hanno tentato di indagare le conseguenze comportamentali della neurotossicità serotoninergica. I modelli comportamentali risentono dell'assenza di specificità per il

sistema serotoninergico, dato che presumibilmente molti neurotrasmettitori sottendono i comportamenti osservati. Mancando una specifica misura comportamentale per la funzione di 5-HT è difficile trarre conclusioni e l'estensione della tossicità MDMA indotta può essere insufficiente a determinare modificazioni significative, considerando che nei modelli di neurodegenerazione tipo Parkinson non si osservano cambiamenti finché non vengono distrutte il 70-80% delle terminazioni dopaminergiche.
Da quando MDMA di sintesi clandestina è commercializzata come droga l'eventuale neurotossicità per l'uomo è motivo di preoccupazione, pur tenendo conto che le preparazioni di ecstasy possono effettivamente contenere MDMA o molecole analoghe, non contenerla affatto, oppure ancora essere contaminate da altri principi tossici di per sé. Considerando che le sequele osservate sull'uomo sono da attribuirsi all'ecstasy e che nella maggior parte degli studi che hanno riscontrato neurodegenerazione negli animali l'MDMA è somministrata per vie diverse da quella orale, a dosi cospicue ed in limitati intervalli di tempo, il passaggio dall'animale all'uomo rimane vago ed incerto.

Ciò non toglie che:

1)    dosi elevate di ecstasy somministrate ripetutamente sono correlate nell'uomo ad una diminuzione del 25% dei livelli di 5-HIAA nel liquido cerebrospinale;
2)    l'uso cronico di ecstasy può condurre ad alterazioni nei cicli del sonno;
3)    numerosi resoconti hanno attribuito all'assuzione di ecstasy lo sviluppo di anomalie neuropsichiatriche acute e croniche che comprendono disturbi da panico, depressione e psicosi per assenza del neurotrasmettitore;
4) sono stati riscontrati effetti acuti, seppur soggettivi, di collassi cardiovascolari, ipertermia, coagulazione intravasale disseminata (per interazioni con i meccanismi della coagulazione), crisi ipertensive ed emorragie cerebrali:

5) altri effetti cronici come polimorfia del citocromo P450 (e conseguente squilibrio dell’assetto enzimatico epatico, che può sfociare in una insufficienza epatica) nonchè ROS, fenomeni di sovrapposizione di specie reattive all’ Ossigeno, nella corteccia cerebrale;

6) infine, è assai probabile che col tempo si instauri il fenomeno della assuefazione.

Il Danno Assonale

Danno assonale ed inattivazione della triptofano idrossilasi non possono essere attribuiti né ai prodotti metabolici dell'MDMA né a quelli della serotonina. La dopamina è chiaramente implicata nel meccanismo neurotossico dell'MDMA. Esiste una correlazione lineare tra rilascio acuto di dopamina e danno a lungo termine delle terminazioni serotoninergiche. Il pretrattamento con a-metil-para-tirosina, inibitore della sintesi di dopamina, attenua l'alterazione degli assoni serotoninergici e la distruzione delle terminazioni dopaminergiche con la neurotossina 6-OH-DA determina la completa protezione dalla neurotossicità da MDMA. Per converso si osserva un aumento della neurotossicità indotta da MDMA, in seguito a pretrattamento con L-DOPA. Mentre il danno neuronale è potenziato dalla dopamina, la preventiva somministrazione di triptofano (TP) o 5-idrossitriptofano (5-OHTP) aumenta il rilascio extraneuronale di 5HT dopo MDMA ma previene, invece che incrementare, la neurotossicità. Il 5-metossi-6-metil-2-aminoindano, molecola sprovvista di azione intrinseca sulla dopamina, provoca selettivamente liberazione e successiva deplezione di serotonina, senza tossicità per il sistema serotoninergico se non somministrato in combinazione con (+)-amfetamina. E’ noto da tempo che la fluoxetina, somministrata fino a sei ore dopo l'MDMA, ne attenua significativamente la neurotossicità e più recentemente si è accertato che il "carrier" di membrana per l'"uptake" della serotonina, in mancanza di quest'ultima, riconosce come substrato anche la dopamina

Importanti evidenze riguardano il ruolo dello stress ossidativo. Infatti l'MDMA incrementa la formazione di sostanze reattive all'acido tiobarbiturico ed il reagente a-fenil-N-ter-butyl-nitrone, che inattiva i radicali liberi, previene la neurodegenerazione da MDMA. E’ suggestivo che la deplezione di serotonina dai neuroni serotoninergici renda i terminali vulnerabili e che la dopamina trasportata dal "carrier" per l'"uptake" della serotonina dal pool extracellulare incrementato all'interno del terminale serotoninergico depleto di serotonina sia deaminata dalle MAO-B di cui quest'ultimo è primariamente provvisto. Il metabolismo della dopamina nelle terminazioni serotoninergiche genera perossido di idrogeno in misura superiore alle capacità riduttive della cellula provocando perossidazione lipidica, stress ossidativo generalizzato e degenerazione selettiva degli assoni.

In effetti il pretrattamento con inibitori delle MAO-B annulla gli effetti neurotossici di 40 mg/kg di MDMA in singola dose. Nel terminale serotoninergico la MAO-B sembra giocare un ruolo protettivo degradando neurotrasmettitori estranei: in normali condizioni la deaminazione da parte della MAO-B di dopamina estranea, che può occasionalmente entrare nel terminale serotoninergico, ha minime conseguenze essendo la capacità riduttiva del neurone sufficiente a neutralizzare bassi livelli di ossidanti. Il trattamento con MDMA supera la capacità del neurone di distruggere le specie ossidative, determinando tossicità.

Analogamente l'inattivazione di TPH potrebbe essere causata dall'ossidazione dei gruppi tiolici della sua molecola e si suppone che la fase di reversibilità a breve termine dell'attività idrossilasica sia effetto di un meccanismo di inibizione enzimatica mentre la riduzione a lungo termine più propriamente rifletta la degenerazione assonale.

Considerando che il sistema gabaergico modula l'attività dopaminergica questo modello non contrasta con l'osservazione che l'agonista GABA clormetiazolo attenua la neurotossicità da MDMA.

Un importante argomento di indagine riguarda l'implicazione della temperatura ambientale nei processi neurotossici da MDMA. Molti laboratori hanno dimostrato che quando l'MDMA viene somministrata all'animale alla temperatura ambientale di 24°C (o più alta) vi è ipertermia mentre a 10°C c'è risposta ipotermica. Gli effetti dell'MDMA sulla temperatura corporea sembrano direttamente correlati alla temperatura ambientale. L'ipertermia è nell'uomo uno dei più gravi effetti collaterali associati all'uso di ecstasy mentre l'ipotermia protegge contro i danni cerebrali indotti da una grande varietà di cause. Gli animali stabulati in ambiente freddo diminuiscono sia il rilascio di dopamina che la neurotossicità da amfetamina. Allo stesso modo si potrebbe ipotizzare che la riduzione di temperatura corporea diminuisca gli effetti neurochimici dell'MDMA fornendo indirettamente protezione nei confronti dei suoi effetti tossici.

Infine, un cenno ad una recente ricerca del CNR di Pisa, attraverso la quale si sono mossi i primi passi verso lo studio della cancerogenesi causata dall’uso cronico di MDMA: è stata difatti provata la mutagenesi in ceppi di Saccaromices cerevisiae nonché in cellule germinali di Mammifero.

Conclusioni

Le ricerche intorno alle proprietà farmacotossicologiche dell'MDMA hanno affinato le conoscenze intorno a 5-HT, DA, MAO ed alla rispettiva influenza su umore, ansia, dolore, sonno, appetito, personalità, apprendimento. Resta imperativo stabilire se, e in che modo, questa sostanza sia neurotossica per l'uomo. Attualmente il concetto della neurotossicità dell'MDMA e correlati si fonda su numerose evidenze sperimentali ottenute sul modello animale, ma è noto che l'estrapolazione all'uomo di questi dati è per definizione oggetto di critica. Nell'animale da esperimento si impiegano talora dosi più alte rispetto a quelle assunte dall'uomo, la via di introduzione spesso è diversa (non orale) e le somministrazioni vengono ripetute in tempi brevi. Tuttavia l'uomo è assai più sensibile del ratto agli psicofarmaci ed il suo sistema metabolico è di

gran lunga meno efficiente, per cui si può ipotizzare che nel cervello umano si producano concentrazioni di principio attivo assai vicine a quelle neurotossiche per l'animale. In aggiunta non va trascurato il dato inequivocabile della maggior suscettibilità agli effetti neurotossici di MDMA e congeneri del primate non umano rispetto al ratto. La dimostrazione che il "pattern" rigenerativo delle proiezioni serotoninergiche ascendenti presenta, soprattutto nella scimmia, profonde alterazioni rispetto alla norma, avvalora ancora di più gli attuali timori, tanto più che questi dati sembrano trovare indiretta conferma nelle osservazioni effettuate sull'uomo mediante tecniche di neuroimmagine. Non si può escludere che solo in alcuni individui particolarmente vulnerabili venga superata la soglia di evidenza clinica del danno neuronale, ma neppure che nell'uomo la neurotossicità possa manifestarsi in maniera lenta ed insidiosa. Esiste poi la possibilità che nel tempo preparazioni e modalità di assunzione di queste sostanze subiscano modificazioni tali da ribaltare completamente l'attuale opinione intorno alle proprietà tossicomanigene dell'ecstasy così come in un recente passato è avvenuto per la cocaina.

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